清军在湖广接连失利，使清政府大为震惊，急忙命洪承畴经略湖广、云贵、两广，趋长沙。十一月，清廷又派清初理政三王之一的敬谨亲王尼堪任定远大将军，率精兵朝长沙扑来。
面对强敌，李定国进行了周密的布署：大西军暂退出长沙，引诱清兵渡湘江，将冯双礼、马进忠部埋伏白杲市，待清兵过衡山，李定国从蒸水（衡山西南）正面攻击，冯、马二将背后出击，两军相夹，合歼尼堪。但这一计划却被冯双礼透露给孙可望，孙可望不想让李定国立功，却暗自想着怎么陷害他。密令冯双礼退出伏击，马进忠见状也撤离了战场。
尼堪率领大军在夜里行进，日夜兼程到达衡州。第二天，大军还未来得及布阵，明军四万余人骤然出现，尼堪指挥军队进攻，大破明军，向北追击二十余里，俘获大象四头、战马八百多匹。
此战之后，李定国准备采用伏击战术，明军在林内设置伏兵，清军行进途中伏兵突然杀出，大军想要撤退，尼堪对他们说：“我军攻击明军不能有撤退者。我作为朝廷的宗室，如果撤退，有何面目回去？”率军奋勇直入，被明军重重包围，大军找不到突围的道路，尼堪指挥诸位将领冲杀，不幸陷入了泥淖之中，箭都被射尽，所以他拔出战刀与明军冲杀，力竭之后在阵内战死，年四十有三。清军失去主帅，大败而逃。李定国缴获了尼堪的铠甲、绣旗，衡州战役后，李定国叫人绘制孔有德、尼堪画像，刊布粤楚，“露布告捷”。
顺治十年（1653年），报丧的队伍回朝，顺治帝辍朝三日。命亲王以下、二品以上的官员到郊外十里迎接，顺治帝欲亲临其丧，诸王大臣力谏乃止。顺治帝赐予谥号“庄”。这一战，从征的诸位将领都因为损兵折将被论罪。尼堪的第二子尼思哈承袭了爵位。
桂林、衡州两次大捷，使得清廷朝野震动，一听到李定国的名字就颤栗不已，甚至还有放弃西南各省与李定国平分天下讲和的打算。李定国出征不足一年，纵横数省，收复湘、桂，击败清军数十万，掀起了继1647年第一次抗清高潮后的第二次抗清高潮。
然而，北路军由于主将刘文秀由于轻敌，于公元1652年（清顺治九年、明永历六年）十月，在保宁（四川阆中）被吴三桂击败，副将王复臣牺牲。孙可望不仅削去刘文秀的爵号，又拆散其部队，引起大西军将领的不满，大西军人心涣散。孙可望见李定国立下赫赫战功之后，对其越加嫉恨。
孙可望怕李定国日后拥兵自重，对自己不利，便率“驾前军”东进沅州。并立即派人召李定国到沅州议事，李定国行至紫阳渡口，突然接到刘文秀之子自称探听到孙可望要对其“收而杀之”的消息。这一密报令他左右为难。如果不去，孙可望极有可能以违抗军令之名兴师问罪，如果去了，必有一番斗争。孙可望三天中下了七道命令，李定国无奈，率部向沅州进发。
途中遇到刘文秀之子派人来劝阻，李定国思来想去决定致书孙可望：“今天好不容易取得这么好的局面，成败就在眼前，我们应该齐心协力，共同努力恢复大明江山，请你不要听信谗言，使我们自相残害，希望你能够三思呀。”孙可望接信后恼羞成怒，领兵前去攻打。李定国为顾全大局，避免自相残杀，迫不得已决定离开湖南赴广西全州，继续筹划北伐。
孙可望逼走李定国很快就自食恶果。当时孙可望正亲统大军由靖州（今湖南靖县）经武冈进至宝庆（今湖南邵阳），此时孙可望的部下有大将白文选、冯双礼等。
清军得知孙、李内哄，派贝勒屯齐再入湖南，公元1653年（永历七年、顺治十年）三月初六日，清定远大将军屯齐带领满汉主力由永州北上宝庆，十五日驻于岔路口，距明军白文选、冯双礼、马进忠营地周家铺三十里。次日，清军进至周家铺，由于明军营扎于山顶，地势险要，又遇上天雨，双方列阵相峙。这天晚上孙可望率亲军由宝庆府来增援。
十七日，明军下山向清军发起全面进攻，清军分路迎击，双方展开激战。结果孙可望所统明军战败，颇有伤亡，被清军缴获马七百余匹，象一头，清军趁胜占领宝庆府。但是，清军在这次战役中也付出了很大代价，正黄旗两名蒙古梅勒章京韦征、武京都在激战中阵亡。
但由于“驾前军”骄傲轻敌，后又被清兵杀得大败，孙可望急忙逃往峒江，衡州、武岗、靖州、辰州、沅州、黎平等州郡均陷于清军之手，民死者将百万，定国精锐亦挫者殆半。清平南王尚可喜也派舟师夺取了梧州和桂林。李定国和大西军将士取得的大好局面，被孙可望破坏殆尽。
清军对李定国也是紧追不舍，二月底，永州被攻陷，李定国移驻龙虎关（湖南桃川西）。三月，广东义师罗锦鼐迎接大西军入粤，广东再次掀起抗清运动。李定国连破开建（广东封开）、德庆，直抵肇庆城下，又分兵攻克四会、广宁、三水，完成对肇庆城的包围。三月二十六日，大西军三面围攻肇庆，但由于清军拚死抵抗，围攻一月未破，清将耿继茂发铁骑兵来救，农民军被迫撤围退军柳州。洪承畴闻其败，曾派人招降，但李定国对其置之不理。
李定国深感自己的力量不足以平定广东，便于六月主动致书郑成功，邀他会攻广州，但由于联络不便，郑成功误期，郑、李第一次联合行动未能实现。
李定国不仅在广东失利，在广西的进展也不顺利。七月十三日，他率兵两万进攻桂林，围攻七昼夜未克，只得退回柳州，然而孙可望仍要置他于死地。八月，派冯双礼偷袭柳州。李定国早有准备，暗地伏兵于江口芦荻中。当冯双礼来攻，便以精锐抵挡。冯连忙退兵，伏兵四起，冯只得自投水中。李定国传令勿杀，晓以大义，从此冯双礼投顺李定国。