1653年（清顺治十年，永历七年）农历五月，海澄战役以后，顺治帝敕封郑成功为“海澄公”，郑成功不接受。八月，双方与泉州府安平报恩寺内议和，郑军得以休兵筹措粮饷，稍事整顿。十一月，顺治帝再度敕封，并承诺给予一府（泉州府）之地安置兵将，郑成功仍不接受。
1654年（清顺治十一年，永历八年），定西侯张名振见清军已将军力集中于福建，则江、浙等地防务势必空虚；于是乃向郑成功请师，率领百艘战舰北上，图取江南地区。张名振的北伐之师沿长江进攻，直达金山寺，威胁南京城，但因后援接济不及，只得回师。
清廷再遣使与郑成功议和，承诺给予兴化、泉州、漳州、潮州四府地方；郑成功以“兵马繁多，非数省不足安插”为由，再拒绝之。清又遣使往议，郑成功的亲弟郑渡、郑荫也在使节之中。郑成功称“清朝没有诚意”，并谓“我一日未受诏，父一日在朝荣耀”，又一次拒绝清朝提出的条件，坚持抗清。
此时南明西宁王李定国与郑成功联系，希望从东、西合力进攻广东，则明朝势力得以合流，若再沿长江北伐，攻赣、皖、苏各省，则复兴大业有望矣。郑成功一方面在与清廷谈判，一方面派林察、周瑞督军西进，却因故延误了与李定国的约期，致使李定国孤军奋战，虽克复肇庆，却于新会大败而回。李定国本来对与郑成功会师北伐，抱有很大期待，甚至促成李、郑连姻来巩固盟谊；但却因郑成功屡愆军期而误了大事，李定国对此相当失望。
同年清朝漳州协守刘国轩向郑成功投降，引郑军进入漳州府城；漳州总镇张世耀见大势已去，与以下官员尽皆向郑军投降。十二月，郑军分兵进击，拿下同安、南安、惠安、安溪、永春、德化诸县，军队进入兴化。
1655年（清顺治十二年，永历九年），因为永历帝和郑成功势力相隔遥远，特准郑成功设置六官及察言、承宣、审理等官方便施政，同时允许他委任官职，武官可达一品，文职可达六部主事。郑成功每次拜封官员，都请宁靖王朱术桂等明朝宗室在旁观礼，以示尊重体制。郑成功同时将厦门（当时称中左所）改名为“思明州”，并建造演武亭，以便亲自督察官兵操练。
九月，清朝定远大将军、郑亲王世子济度率三万大军入闽，会同驻闽清军，准备进攻厦门，郑成功开始巩固金门、厦门的防御。与此同时，还派遣部将率领舟师两路进击，一北上浙江，一南下广东，令清军腹背受敌、难以兼顾头尾。北上郑军连战皆捷，攻入舟山，但南下的郑军虽一度攻取揭阳，却遭到清援军击溃，死伤惨重。
1656年（清顺治十三年，永历十年）四月，济度调集各路水师进攻厦门，于围头海域遭郑军痛击，清军大败而归。郑军取得泉州战役的胜利。十二月，郑成功部队又在闽东北取得护国岭战役的胜利。
1658年（清顺治十五年，永历十二年），郑成功统率水陆军十七万与浙东张煌言会师，大举北伐。大军进入长江之前，于羊山海域遭遇飓风，损失非常惨重，只得暂且退回厦门，重整旗鼓欲攻南京。
郑成功欲进攻南京，帐内有部将谏阻，这部将便是中军提督甘辉，当下献计道：“我军深入南京，清廷必发兵来救，前有守兵，后有援兵，我军孤处其间，岂非陷入重围？现不如将我军分作两路，一路取扬州，堵住山东来军，一路据京口，截断两浙漕运，严扼咽咳，号召各郡，南京不战自困，便唾手而得了。”
郑成功道：“此计未免太迂。据我看来，南京清兵，多已调往云贵，现在不乘胜攻取，更待何时？况清提督马进宝，已自松江遣人通报与我，南京城虚援绝，还有多大本领，敢与我对敌？自然是马到成功了。”
1659年（清顺治十六年，永历十三年），郑成功再次率领大军北伐，郑成功先向孝陵前率军祭奠，随后作了一篇檄文，传布远近，令张煌言别率所部，由芜湖进取徽、宁各路，自率兵攻南京。
两江总督郎廷佐闻郑军已至，急遣将分守要害，郑成功围攻不下，惟接连得煌言捷报，说是太平、宁国、徽州、池州等府，都已攻克，张煌言部收复芜湖一带十数府县，一时江南震动。郑成功不胜欣喜，料想南京一城，不日可拔。忽报郎廷佐遣人下书，成功传见，把来书阅看，乃是愿献城池，惟城内人心不一，须要慢慢劝导，限期半月，方可献纳。
郑成功甚喜，即批回照准。其实郎廷佐的书信，乃是缓兵之计，他已闻得云、贵获胜，朱由榔远遁，清兵可自西返东，来援南京，因此托词献城，宽延时日。郑成功不知是诈，竟堕入他计中按兵不攻了。