1659年（明永历十三年，清顺治十六年）郑成功率领大军攻打南京，惨败而回。郑军元气大伤，郑成功感于清朝统治逐渐稳固，而郑军困守思明（厦门）孤岛粮草匮乏，难以提供数万大军给养，开始思考取得另外的根据地以为整补。
1660年3月（明永历十四年，清顺治十七年），前荷兰通事何斌（客家人），因与荷兰人发生债务纠纷而逃到思明，向郑成功鼓吹攻取台湾。他说：“台湾沃野数千里，实霸王之区。若得此地，可以雄其国；使人耕种，可以足其食。上至基隆、淡水，硝磺有焉。且横绝大海，肆通外国，置船兴贩，桅舵铜铁不忧乏用。移诸镇兵士眷口其间，十年生聚，十年教养，而国可富，兵可强，进攻退守，真足与清廷抗衡也。”
同时献上台湾地图，讲解原住民形势，以及水路变化。何斌强调台湾的粮食与军用物资充足，贸易位置理想，又有海峡天险，每一项都是郑军迫切的需求，使郑成功非常心动。但当时郑军正准备抵御清将达素的进攻，因此攻台之议被暂时搁置。
同年6月，达素领兵数万进攻厦门，郑成功引诱对方在海上决战，并加以击退，重振军威。
1661年（清顺治十八年，明永历十五年），为了解决大军的后勤给养问题，郑成功决定听从何斌之建议收复由荷兰殖民主义者侵占的台湾岛。郑成功传令大修船只，听令出征，并召集将领讨论攻台事宜。然而将领们对此计划并不认同，虽不敢直言反对，但多面有难色。曾经到过台湾的将领吴豪发言道：“风水不可，水土多病”，又说“港浅大船难进”。提督黄廷也附和吴豪的看法，但二人的意见被郑成功驳斥。大将马信试图打圆场，提议先派一支部队前往探望，如果可取则大军立即跟进，若荷兰人防御坚固，则再讨论。陈永华也同意马信的意见。此时协理中军戎政（军事行政官）杨朝栋揣摩郑成功的想法，发言表示支持攻台，郑成功闻言大喜，决议出兵。
1661年3月（清顺治十八年，永历十五年），郑成功留下儿子郑经防守厦门、金门，郑成功亲率将士二万五千、战船数百艘，自金门料罗湾出发，经澎湖，横渡台湾海峡，向台湾进军。荷兰于台岛西南建有两大防御要塞，一为位于大员（今台南市安平区）的热兰遮城，二为位于台江内陆赤崁地方（今台南市中西区）的普罗民遮城。
当时荷兰东印度公司的台湾长官为揆一，费里第里克，是荷兰国王的弟弟，他驻守热兰遮城。另有地方官猫难实叮驻守普罗民遮城。自1650年前后，随着中国情势动荡，荷兰东印度公司一直关注事态发展是否会影响公司的贸易乃至在台湾的地位。对此公司的最高决策机构十七人董事会曾决议，即便在太平时期，也须维持1200人以上的士兵保护公司在台湾的财产，但事实上并未执行。
1660年（永历十四年，清顺治十七年），当郑成功攻打南京失利，何斌又逃往厦门之后，大员地区便盛传国姓爷即将前来攻打的风声。一月时，大员商馆发现当地华商陆续将财产转移到大陆，同时前来贸易的华船急遽减少，于是召集华商打听消息，最后判断国姓爷将在三月底出兵。
大员长官揆一紧急备战，要求各地加强侦察与武装，不准华人在普罗民遮城贩卖粮食，所有华人商家仕绅软禁在热兰遮城中以免通敌。田间未及收割的稻谷一律焚毁，共焚毁8000袋之多，并造成华人伤亡。揆一同时在3月10日向巴达维亚城的总督报告，请求援军。
1660年7月16日，巴达维亚总督派遣外号“固执约翰”的司令官范德兰率领12艘船只组成的舰队，载运1453人前往台湾。总督指示范德兰，若国姓爷未如情报显示的来袭，则为了弥补财务损失，舰队必须攻打澳门。9月20日，范德兰舰队中的11艘抵达大员。
范德兰并不认为郑成功会前来攻打台湾，抵台不久便坚持要去攻打澳门，与大员方面官员爆发数次激烈争执。为此，大员评议会在1660年10月22日决议派遣使者前往厦门会见郑成功，一探虚实。11月下旬，使者带着覆信回到大员，郑成功在信中表示善意并否认即将攻台。但评议会根据种种迹象，判断郑成功攻台的危机并未解除。范德兰对此大为不满，次年（1661年）2月27日率领两艘船只，以及所有随行军官返回巴达维亚，若干船只被分头派往各地，只留下4艘船和不到600名没有军官率领的士兵，这时大员地区的总兵力为1500人。然而，此时郑成功已经蓄势待发。
1661年（永历十五年），郑成功率领众将士在金门“祭天”“礼地”“祭江”，举行隆重的誓师仪式。一切准备就绪，船舰将士集结于料罗湾，候风进发。郑军进入澎湖海面，狂风暴雨，突然袭来。在极端恶劣的气候条件下，郑成功传令大军连夜破浪前进。四月初一，郑军利用海水涨潮的机会由鹿耳门水道进入台江内海并于禾寮港（今台南市北区开元寺附近）登陆，意图先求取防御薄弱的普罗民遮城。
随后郑军在台江海域与荷兰军舰展开海战，击沉荷军舰赫克特号，取得台江内海控制权，并同时在北线尾地区击败荷兰陆军，以优势兵力包围普罗民遮城。不久，于四月初五即迫使普罗民遮城守军出降。在取得普罗民遮城做为据点之后，郑军随即由海、陆两面围困热兰遮城。由于考虑到两万大军的粮饷调度不易，郑成功并没有做持久战的打算，一开始即对热兰遮城施压，试图胁迫荷兰军队投降。
遭荷兰大员长官揆一拒绝其投降要求之后，郑成功一度下令强攻热兰遮城。由于强攻不下，加之大军粮食短缺，使得郑成功被迫改变策略，派出大部分的军队至南北各地屯田、征收钱粮，以解大军乏粮的燃眉之急，对热兰遮城改采长期包围的战略。
1661年（清顺治十八年，永历十五年）五月初五，郑成功改赤崁为“东都明京”，设承天府及天兴、万年二县。敌军守将描难丁战败投降。于是成功留部将杨朝栋守赤嵌楼，亲自率军乘胜进攻赤嵌城。然而揆一仍然企图据险顽抗，成功命令大军把赤嵌城严密包围起来，发炮向城里进攻。赤嵌城被围困了七个多月，敌军官兵死伤一千六百多人，最后荷军水源被郑军切断，揆一只好扯起白旗，宣告投降。
七月中旬，停泊于外海的荷兰援军遭遇强风侵袭，被迫离开大员海岸。八月中旬，荷、郑两军于台江内海展开激烈海战，郑军大获全胜，击沉一艘荷兰军舰，并夺取船只数艘，自此荷军丧失主动出击的能力，在十二月二十日向郑成功屈服。1662年荷兰驻台湾长官揆一签字投降，荷军交出了所有城堡、武器、物资，包括伤病员在内的约900名荷兰军民，最后由揆一率领，乘船撤离台湾。
至此，荷兰侵略者在台湾38年的殖民统治宣告结束，宝岛台湾又回到祖国的怀抱。
至于大员长官揆一则因为投降而受到审判，被软禁于班达群岛，直到1674年家人以荷盾将他赎回。1675年他出版《被遗误的台湾》一书为自己辩护。