康熙十二年（1673年）十一月，吴三桂起兵叛乱。由于吴三桂专制滇中十四年，在反叛之初，叛军乘锐连下贵州全省。
康熙帝问诸大臣道：“这事应如何办理？”
大学士索额图奏道：“奴才日前曾虑撤藩太速，致生急变，现在事已如此，只好安抚吴三桂，令世守云南，当可了事。”
康熙帝道：“吴三桂已反，难道尚肯听命么？”
索额图道：“三桂若不肯听命，请将主张撤藩的人，从重治罪，这也是釜底抽薪的一法。”
此时米思翰、明珠、莫洛三人，亦在殿上，听到治罪一语，不觉面如土色。
康熙帝怒道：“胡说！撤藩是朕的本意，难道朕先自己治罪，谢这叛贼？”
索额图连忙跪伏，自称不知忌讳，最该万死。康熙帝叱退索额图，立命兵部尚书明珠，在殿前恭录上谕，命都统巴尔布，率满洲精骑三千，由荆州驰守常德，都统珠满率兵三千，由武昌驰守岳州，都督尼雅翰、赫叶席布根、特穆占、修国瑶等，分驰西安、汉中、安庆、兖州、郧阳、汝宁、南昌诸要地，听候调遣。
此时外面又递到湖广总督蔡毓荣，加紧急报，也是奏闻云南事变。康熙帝对顺承郡王勒尔锦道：“劳你一行，就封你为宁南靖寇大将军，统师前敌！”勒尔锦遵旨谢恩。又对莫洛道：“命你为经略大臣，督理陕西军务！”莫洛亦遵旨谢恩。
康熙帝复命明珠，录写吴三桂罪状，削除官爵，并令锦衣卫拿逮额驸吴应熊下狱。明珠恭录圣旨毕，随即退朝，而后羽檄飞驰，劲旅四出。
此时吴三桂既据了云贵，遂遣部将王屏藩攻四川，马宝等自贵州出湖南，陷了沅州。吴三桂闻湖南得胜，复令夏国相等引兵继进。湖南守将，已十多年不见兵革，弓马战阵，统已生疏，此番遇着吴军，个个望风奔窜。吴军直逼长沙，巡抚卢震仓皇无措，弃长沙奔往他方。
清都统巴尔布、珠满等，奉命出师，行至途次，闻报吴军已得长沙，遂扎住营寨，逗留不进。于是常德、岳州、衡州、澧州一带，先后失陷，四川巡抚罗森，因王屏藩攻入境内，急就近向湖广乞救，寻闻湖南已经失守，清兵不敢前进，他暗想吴军势大，清兵不能救湖南，哪里能救四川？遂召提督郑蛟麟，总兵谭洪、吴之茂等商议。后决议款吴军，联络王屏藩，背叛清朝。眼见得四川全省，又为吴三桂所有。
耿精忠镇守福建，本与吴三桂沆瀣一气，闻吴闻三桂已得湘、蜀，耿精忠在福州响应，拘禁三朝元老文程之子福建总督范承谟，及幕僚50余人。并借修缮于山九仙观之机，下令改塑王天君神像，改原先的坐像为立像，改“奴才相”为踞傲不恭的形态，暗伏对清廷的反叛，又不断发展自己的藩镇势力，以封官晋爵拉拢党羽。派遣心腹接管延平（今南平）、邵武、福宁（今霞浦一带）、建宁、汀洲（今长汀）诸府，以“复明”为幌子收买民心，令官民剪辫留发，衣服巾帽悉依明制，自铸“裕民通宝”。
看时机成熟，耿精忠自称总统兵马大将军，三路出兵，派总兵曾养性出东路，攻打浙江省内的温州、台州，白显忠出西路，攻打江西省内的广信、建昌、饶州，又令都统马九玉出中路，攻打浙江省内的金华、衢州。并请台湾郑经攻广东潮州、惠州，同时邀台湾郑经由海道取沿海郡县为声援，一时兵势甚盛。
滇、闽、粤三藩中，已是两路构变，独尚可喜始终事清，毫无叛志。吴三桂通书诱招尚可喜，尚可喜将来使拘住，把来书呈奏清廷。吴三桂闻使人被拘，大怒，急密函致耿精忠，令攻击广东。耿精忠遂勾通潮州总兵刘进忠，差他进兵图粤，复约台湾郑经，夹攻粤海。中原大震，各地告急本章，象雪片般传达清廷。
康熙帝复令贝勒尚善为安远靖寇大将军，出助顺承郡王勒尔锦，由鄂攻湘，贝勒洞鄂为定西大将军，出助经略大臣莫洛，由陕攻蜀。又命安亲王岳乐为定远平寇大将军，出师江西，康亲王杰书为奉命大将军，贝子傅喇塔为宁海将军，出师浙江，另授简亲王喇布为扬威大将军，镇守江南。
诏旨甫下，忽报广西将军孙延龄戕杀巡抚，降顺吴三桂，康熙帝叹气道：“不料孙延龄也是这般。”孙延龄是已故定南王孔有德女婿，其父孙龙为孔有德手下将领。孔有德殉难广西，仅遗一女，名四贞，留养宫中，视郡主食俸，及长，嫁与孙延龄为妻。夫以妻贵，孙延龄逐渐得宠于朝中。于康熙四年（1665年）开始出镇广西，被清廷封为上柱国、光禄大夫，世袭一等阿思尼哈番，任广西将军。禄位与滇、闽、粤三王，相去无几。
康熙帝闻延龄附逆，急封尚可喜为亲王，授可喜子尚之孝为平南大将军，尚之信为讨寇将军，会同广西总督金光祖，进讨孙延龄。
四面八方，派遣停当，满望旗开得胜，马到成功，不料湖南、四川、江西、浙江、广西诸省，还没有克复消息，陕西的警报，又纷达北京了。
先是清经略大臣莫洛入陕西境，莫洛是原来的鳌拜一党，康熙赋予他全权调动山西和陕西的兵马，而提督王辅臣之前和莫洛有过节。吴三桂起兵之初，派汪士荣给王辅臣送信，请他出任总管大将军，当时康熙帝嘱咐王辅臣和张勇统领陕西军务，王辅臣没有和张勇打招呼，就让儿子王吉贞把汪士荣和吴三桂的招降书送给了康熙，康熙帝见信后大喜，将汪士荣处于极刑，封王吉贞为太仆卿。张勇的军功本来在王辅臣之上，就此和王辅臣心生嫌隙。
就在这时莫洛来了，而莫洛和张勇关系又好，莫洛对王辅臣可以说是处处掣肘。
康熙十三年（1674年）十二月，因为粮饷马匹分配不公，王辅臣怨气冲天，自鼓噪上阵，领兵冲击八旗军营，仓促中莫洛咽喉中箭身亡。王辅臣杀了莫洛，便大叫道：“降者免死！”莫洛部兵，见无路可逃，只得投降。王辅臣并了莫洛部众，旋派使持书往见吴三桂，表示愿随反清，接着引兵北返，与王屏藩会合，乘势攻陷各郡。
吴三桂闻陕南得手，发银二十万，犒赏王辅臣部下，并封王辅臣为平远大将军、陕西东路总管，还令王屏藩、吴之茂率部北进，援助王辅臣攻取整个陇右，自率大兵出发云南。